Attore. Inizia la carriera con ruoli minori in film come Il Kentukiano (The Kentuckian, 1955) di Burt Lancaster, Dietro lo specchio (Bigger Than Life, 1956) di Nicholas Ray o Un volto nella folla (A Face in the Crowd, 1957) di Elia Kazan. La svolta avviene però quando Billy Wilder lo chiama in coppia con Jack Lemmon per il film Non per soldi… ma per denaro (The Fortune Cookie, 1966). Matthau vince un premio Oscar per questa interpretazione e lavora insieme a Lemmon su molti altri progetti di successo quali La strana coppia (The Odd Couple, 1968), Prima pagina (The Front Page, 1974), Buddy Buddy (1981), Due irresistibili brontoloni (Grumpy Old Men, 1993) e That's Amore – Due improbabili seduttori (Grumpier Old Men, 1995). Nel 1976 si aggiudica il Golden Globe per la sua interpretazione ne I ragazzi irresistibili (The Sunshine Boys, 1975) di Herbert Ross. Nel 1988 viene diretto da Roberto Benigni ne Il piccolo diavolo.